Susceptibilidad individual y factores ambientales
Algunos de los factores que podrían explicar la susceptibilidad individual estarían relacionados a:
- Los cambios observables en la mama
- Algunos a factores genéticos que podrían, entre otros, determinar los niveles hormonales y el consumo de alcohol.
- La densidad mamaria en la mamografía se incrementa en 15%-50% de las mujeres que reciben tratamiento hormonal de reemplazo. La mayor densidad mamaria se asocia independientemente con una duplicación del riesgo del cáncer de mama. El riesgo persiste por hasta 9 años postmamografía, sugiriendo que el enmascaramiento del cáncer de mama en un tejido más denso no es la única causa de la asociación observada.
- Se ha hecho mención de la relación de los niveles hormonales endógenos con el riesgo de cáncer de mama. En cuanto a los mecanismos genéticos responsable de los diferentes niveles, ha sido descrito un polimorfismo de uno de los genes que codifica las enzimas responsables para la producción adrenal y ovárica de esteroides sexuales (el gen del citocromo p450c17 alfa;CYP17) que puede ser importante en determinar las diferentes concentraciones hormonales posmenopáusicas.
- El metabolismo del estradiol es predominantemente oxidativo, inicialmente reversible a estrona, subsecuentemente e irreversiblemente, por una de dos vías. El primero es por la 2-hidroxilación para formar el catecol no estrogénico,2-hidroxiestrona, el segundo es por la 16 alfa-hidroxilación para producir 16 alfa-hidroxiestrona y así el estriol. Estos últimos compuestos son estrogénicos. El impacto de los estrógenos administrados o secretados depende del balance entre estas dos vías metabólicas. El hallazgo original de un incremento en la 16 alfa-hidroxilación en las mujeres con cáncer de mama (1984) ha sido confirmado recientemente en ambos en un estudio con control de casos y en un estudio de cohorte prospectivo. En el último, las mujeres posmenopáusicas que iban a desarrollar cáncer de mama mostraron, basalmente, alrededor de 15% menor relación de 2:16 alfa hidroxiestrona que la confrontada con los sujetos control.
- Los factores genéticos son importantes para determinar la dirección de esta vía metabólica, pero el peso corporal también es relevante; las mujeres delgadas (con menor riesgo de cáncer de mama) producen más metabolitos catecol, las mujeres con sobrepeso (con mayor riesgo) más metabolitos 16-alfa.
- La ingestión de alcohol, asociada con un incremento en el riesgo de cáncer de mama, fue evaluada en más de 50 estudios epidemiológicos. Un metaanálisis de 28 estudios de control de casos y 10 estudios de cohortes indicaron una relación dosis-respuesta entre la cantidad de alcohol consumida y el riesgo de cáncer de mama.
Parecería que la ingestión de alcohol modifica el metabolismo viscaral de los estrógenos, pruciendo un incremento de la concentración de estradiol sérico e ncrementael riesgo de cáncer de mama con receptor de estrógenos (y progesterona) positivos en mujeres posmenopáusicas, aunque también ha sido reportado hallazgo contrarios.
Implicancias para el tratamiento
Parecería que lo más seguro para las mujeres sería utilizar la dosis más bajas de estrógenos que sean efectivas. Los reportes recientes han indicado que para muchas mujeres una dosis diaria de 0,3 mg de estrógenos conjugados o su equivalente, junto con 1 g de calcio y etario, será suficiente para prevención de osteoporosis (Ettinger 1987,1992).
Con el tratamiento mediante implantes subcutáneos de estrógeno se puede lograr niveles de estradiol dentro del rango fisiológico.
¿ Tratamiento hormonal de reemplazo para mujeres con una historia de cáncer de mama?
Basados sobre la revisión de los resultados del cáncer de mama diagnosticado durante el embarazo, del efecto del embarazo subsiguiente para el cáncer de mama y del cáncer de mama en relación a los uso de anticonceptivos orales y el tratamiento hormonal de reemplazo, se ha reevaluado el tratamiento de reemplazo en mujeres con historia pasada de cáncer de mama .
Las series de casos de Vassilopoulou-Sellin, Theriault y Klein reportaron los resultados en 49 mujeres en que tuvieron un mínimo de dos años de tratamiento con reemplazo estrogénico luego del diagnóstico y tratamiento de cáncer de mama localizado (1997). Agregando los resultados de otros cuatro grupos, y otros tres recientes (Stoll &Parbhoo 1988; Brewster y col 1999; Ursic-Vrscaj & Bebar 1999), llegando a un total de 501 pacientes que recibieron tratamiento hormonal de reemplazo a corto plazo luego del tratamiento para cáncer de mama. Los cánceres estaban en varios estadios.37 (7,4%) de estos pacientes sufrieron una recurrencia mientras estaba en tratamiento. 4 pacientes que desarrollaron cáncer de mama metastásico mientras estaba tratamiento de reemplazo; la suspensión del tratamiento resultó en una regresión de enfermedad metastásica.
La calidad de vida tan deteriorada de algunas pacientes debido a la deficiencia de estrógenos ha llevado a una reevaluación del consejo tradicional de que las mujeres con cáncer de mama deberían evitar el tratamiento estrogénico. La indicación para tal tratamiento deberían ser los síntomas más que la prevención de complicaciones a largo plazo. El tratamiento debe estar precedido por una cuidadosa explicación y discusión; la dosis debería ser la más baja que resuelva los síntomas. La combinación de estrógenos y tamoxifeno se utilizó sobre la base de que el tamoxifeno previene el cáncer mama en las mujeres premenopáusicas, en las cuales los niveles de estrógenos son más altos que en las mujeres posmenopáusicas, en dosis bajas de tratamiento hormonal. Alternativamente se podría utilizar la combinación de estrógenos con raloxifeno. En ésta el antagonismo estrogénico se extiende al útero, reduciendo así el riesgo de estimulación endometrial y por lo tanto la necesidad de cotratamiento con progestágenos.
