Genes mendelianos identificados de mayor relevancia
Gen obese (OB)
Codifica la leptina, factor de saciedad circulante producido por el adipocito. El fenotipo mutante homocigótico ( ob/ob) genera una proteína truncada inactiva. Su secreción es regulada por la insulina (activador) y el sistema simpático (inhibidor), especialmente los receptores adrenérgicos de tipo b3.
Gen diabetes (DB)
Este codifica la proteína receptora de la leptina (Ob/R), perteneciente a la familia de receptores de citoquinas asociados a tirosinaquinasas, clase I. Se han descrito cinco isoformas presentes en diversos tejidos y sus mutaciones generan un fenómeno similar al ob/ob.
Gen Agouti
Su producto normal antagoniza y regula la interacción entre la hormona melano-estimulante y su receptor en el melanocito. Su mutación se identifica por obesidad, resistencia a la insulina y color amarillo del ratón.
Gen FAT
Dicho gen codifica una carboxipeptidas E. Su mutación impide el procesamiento normal de la insulina, originando, por lo tanto, hiperpro-insulinemia y obesidad.
Gen TUBBY
Su función proteica no se conoce aún. Su mutación da origen a degeneración retiniana, pérdida de audición neurosensorial y obesidad.
Los estudios de estos genes pueden proporcionar evidencia adicional a la genética de la obesidad, pero el mejor modelo debe incorporar los hallazgos de otros, dentro del concepto de la multifactorialidad y la interacción poligénica.
Dentro de otros candidatos tenemos el gen que codifica el receptor b-adrenérgico tipo 3 ( bAR3), el principal receptor involucrado en la regulación de la termogénesis y la lipólisis en el tejido adiposo pardo y blanco en roedores. En humanos se localiza primordialmente en la grasa y adipocitos del tracto gastrointestinal y su papel primario se cree que es la regulación de la rata metabólica en reposo y la lipólisis. Una mutación de esta proteína (Trp64Arg) ha sido determinada en sujetos normales y con obesidad mórbida, cuya significación real no está bien establecida. Por otra parte, se ha determinado que este tipo de receptor inhibe la acción de la insulina como regulador positivo de la secreción de leptina.
Mediante estudios de ligamiento genético en humanos se postulan otros genes candidatos del fenotipo de la obesidad. Uno de ellos es el gen de la pro-opio melanocortina (POMC) como precursor de la ACTH; la generación de la POMC debe esta regulada por hormonas glucocorticoides, las cuales tienen también un efecto directo sobre la expresión del gen OB, como activadores de su transcripción.
Otro gen candidato es el síndrome de obesidad de la proteína regulatoria de la gucoquinasa (GCKR), el cual desempeña un papel fundamental en la glucólisis anaeróbica. Este gen está localizado muy cerca del gen del bAR3 en el cromosoma 8. Estos candidatos parecen tener una fuerte influencia sobre los niveles de leptina en el suero.
En cuanto a neuropéptidos, los genes del neuropéptidos Y de su receptor como factor estimulante del apetito, y los de la urocortida y su receptor, como supresor del apetito, representan puntos de gran interés para futuras investigaciones.
Así mismo, el manejo energético por la mitocondria ofrece posibilidades en la explotación de la obesidad, especialmente el conocimiento de las denominadas proteínas desacopladoras, termogeninas (UPCI, UPC2), involucradas en la regulación de la termogénesis y cuyas mutaciones en el humano seguramente arrogarán mucha luz acerca de la regulación de estos genes y sus proteínas por dieta.
La disponibilidad de un nuevo modelo multigénico en el ratón, designado BSB, semeja mejor el fenotipo de la obesidad observado en humanos, con respeto a su naturaleza multifactorial.
Sin embargo, no se ha identificado un humano que duplique en forma precisa cualquiera de los síndromes monogénicos observados en el ratón.
¿Cuál o cuáles de estos genes, y seguramente de muchos otros implicados en los procesos de transducción de señales (información) podrán ajustarse a la definición de "genes de economía" formulada por Neel hace más de 30 años?
